王树滨:精准医学时代下的乳腺癌化疗应有的地位

肿瘤评论2018-03-11 05:26:28

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回顾乳腺癌治疗历史

在乳腺癌整个治疗历史中，治疗手段不断变化。1950年代是手术为主，1960年代化疗开始应用，1970年代开启内分泌治疗，2000年以后靶向药物上市，2015年进入精准治疗时代，靶向药物和化疗药物受到很大冲击，但化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。

乳腺癌治疗进入了个体化时代

在整个内科治疗历史中，经历了基于症状和体征的经验医学，基于队列和群体的循证医学，发展到基于组学和大数据的精准医学，从规范化发展到个体化治疗。精准医疗的时代背景是人类基因组计划完成，基因组测序时间缩短，基因测序费用降低，很多研究成果转化，基因指导治疗获益，例如肺癌中利用靶点的治疗获得了很好的效果。

现在外科中也讲精准医学，但是精准医学的狭义定义并不包括精准外科、精准放疗等概念。精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组、代谢组学等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析和鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

乳腺癌已经进入了精准医疗时代，甚至走在精准医疗前面。在2003年，对乳腺癌的分型中提高Luminal型与非Luminal型，三阴性，HER2等。在这些分型的基础上，FDA近年来批准上市的抗肿瘤药物中靶向和免疫药物明显多于化疗，在整个领域中化疗药物收到很大冲击。过去化疗药物是通过高通量的筛选，验证疗效但不一定知道机理，现在的开发药物是不知道是否有效，但已经掌握治疗靶点，针对靶点进行药物设计，因此药物开发难度很大。

虽然现在有很多靶向治疗、免疫治疗药物，但是乳腺癌分型复杂，目前靶向治疗只能解决一部分患者的问题，例如，HER2+的比例仅为1/4，HER2-的靶点众多，分型复杂。

早期乳腺癌辅助化疗

随着辅助化疗方案的演变，患者的生存获益逐步增加，研究显示，CMF方案比不化疗的10死亡率低4.7%，蒽环方案比CMF的10年死亡率低3.9%，以及发展到蒽环+紫衫，10年死亡率比蒽环降低3.2%。

辅助化疗适用于多数分型的乳腺癌，在St. Gallen 2015共识中指出，辅助化疗适用于高危Luminal A型乳腺癌，高复发风险Luminal B型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。同样在NCCN指南中，乳腺癌四个亚型的治疗策略大多推荐有化疗。当前，分型治疗已经达成共识，化疗不可或缺，仍然是基础的治疗方式。

研究显示，对于Luminal型患者，无论淋巴结阴性还是阳性，接受他莫昔芬+辅助化疗的复发风险更低，对于一部分患者，联合紫衫类药物可以进一步降低复发风险。ECOG 1199研究比较多西他赛与紫杉醇的药物选择，在Luminal型的亚组分析中，显示多西他赛三周方案DFS更好。

对于HER2阳性的研究已经证实，化疗+1年曲妥珠单抗是金标准。BCIRG 006研究比较了紫杉类与蒽环类方案治疗HER2阳性的效果，结果显示，非蒽环方案联合曲妥珠单抗的心脏毒性更小。

对于三阴性乳腺癌，研究显示，蒽环类基础上联合紫杉类DFS有显著改善；荟萃分析显示蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益；BRCA1/2突变患者加入铂类同样可以获益。

因此，化疗依然是早期乳腺癌辅助治疗的基石；多西他赛在内的紫杉类药物在各型乳腺癌辅助化疗中疗效确切。

新辅助化疗

在当今，化疗仍然非常重要。在NCCN指南中，化疗用于乳腺癌的新辅助治疗，而术前的新辅助治疗是乳腺癌综合治疗的有机组成。在St. Gallen共识中，不同分型采用不同方案，对于Luminal型多数不推荐新辅助化疗，因为在开展新辅助内分泌治疗，对于HER2+的方案为抗HER2+紫杉类，对于三阴性的方案为蒽环类+紫杉类，BRCA突变可考虑铂类。研究显示，不分亚型采用单纯化疗方案新辅助治疗后的病理pCR大约为20%。

JBCRG 09研究针对Luminal型比较了蒽环方案与非蒽环方案，结果显示TC组与蒽环方案组的pCR没有显著差异，TC组的保乳手术率更高。对于HER2+的研究中多数选择抗HER2联合化疗，在心脏毒性方面，转移性乳腺癌的关键研究报道了27%的心脏毒性发生率，因此认为曲妥珠单抗联合蒽环类不够安全。对于三阴性，GeparSixto研究进行了新的尝试，利用基因检测选择一些化疗药物，在精准时代下选择一些靶点后，继续选择一些常规性化疗药物。

因此，新辅助化疗推荐用于多数乳腺癌，如部分Luminal型，HER2+型，三阴性。非蒽环类与蒽环类疗效相似，保乳率更高，心脏毒性更低。

晚期乳腺癌的化疗策略

对于晚期乳腺癌，同样根据分型采取个体化的治疗。中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015）中采用内分泌优先治疗的原则，但是王教授表示，内分泌治疗优先考虑，但并不一定优先使用。

对于晚期乳腺癌的化疗策略，联合化疗化解率高但毒性大，PFS有改善但OS没有。推荐联合化疗的情况包括病情进展迅速，存在内脏危象，需要迅速缓解症状，控制疾病进展。荟萃分析显示，联合方案比单药方案更好；含紫衫类方案较对照方案显著改善OS；多西他赛亚组的生存获益/肿瘤缓解显著。晚期患者获得很好一线治疗效果后，如何进行维持治疗？因此提出了全身管理的概念。

总之，晚期乳腺癌化疗策略是推荐化疗用于高危Luminal型、HER2+和三阴性乳腺癌患者；荟萃分析显示含多西他赛可使患者生存获益。

总结

乳腺癌精准时代已经到来，化疗应用于各期乳腺癌的治疗中，而且各亚型乳腺癌治疗中化疗依然不可或缺。含紫杉类化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。

本文根据北京大学深圳医院的王树滨教授于2016深圳国际乳腺癌高峰论坛演讲内容整理，转载请注明作者刘健教授和来自肿瘤评论。点击页面上方“肿瘤评论”关注微信号，观看更多惊喜！

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